16 juin 2024
Leïla Miñano
Maria Maggiore
Manuel Rico
Catrien Spijkerman
L'Agence européenne des médicaments, la boîte noire de l’industrie pharmaceutique
European Union
L'Agence européenne des médicaments, la boîte noire de l’industrie pharmaceutique
16 juin 2024Conflits d'intérêts, mise en danger des patient·es, tests incomplets et accélération des procédures. Grâce à des témoignages et des documents inédits, Investigate Europe a pénétré dans les coulisses de l'Agence européenne des médicaments (AEM) et montre la dépendance à l'industrie pharmaceutique de cette agence européenne qui autorise la mise sur le marché des médicaments dans toute l'Union européenne. Enquête.
« Si l'Agence européenne du médicament n'avait pas autorisé le Pradaxa, je suis certaine qu'aujourd'hui ma mère serait toujours en vie». Nathalie Dallard, 55 ans, étale sur la table les photos de sa mère décédée, petite dame souriante aux cheveux courts, ici à un anniversaire, là à un repas de famille. C'était en 2012 déjà, mais l'infirmière ardéchoise se rappelle comme si c’était hier de la dernière heure de « sa maman». L'enfer dans la chambre d'hôpital, les soignant·es qui se relaient pour vider les bassines et la panique dans les yeux des médecins qui n'ont aucun moyen d'arrêter l'hémorragie chez la patiente de 80 ans. Avant de s'éteindre, ses derniers mots ont été : « je me vide de mon sang ». Ceux du médecin avant de quitter la pièce : « je vais faire un signalement de pharmacovigilance sur ce nouvel anticoagulant qu'on lui a administré ».
Aujourd’hui, alors que 12 ans ont passé, Nathalie “ne comprend toujours” pas comment, avec de tels effets secondaires, le Pradaxa a pu être approuvé par l’AEM, cette très puissante agence européenne qui a le pouvoir d'autoriser la mise sur le marché des médicaments dans les 27 pays de l'UE -et la Norvège, l'Islande et le Liechtenstein.
Avec ses 4000 expert·es de toute l’Europe, l’AEM est chargée de contrôler la sécurité, la qualité et l’efficacité des médicaments. Avec quelque 500 millions de patient·es sous son autorité, les décisions de l'Agence européenne des médicaments sont un enjeu titanesque pour la santé publique des Européens. Elles représentent aussi le Graal pour l'industrie pharmaceutique qui s'arrache ces autorisations centralisées de mise sur le marché (AMM), les tickets d'or pour le 3e marché le plus importants du monde.
Pendant plusieurs semaines, Investigate Europe a enquêté dans les coulisses de la puissante agence européenne. Grâce à des témoignages internes, des documents confidentiels et des calculs inédits, IE montre une dépendance de l'AEM à l'industrie pharmaceutique qui fait le lit des conflits d'intérêts, autorise l'accélération et l'affaiblissement des procédures de tests, et peut aboutir à la mise en danger des patients.
Aujourd’hui, alors que 12 ans ont passé, Nathalie “ne comprend toujours” pas comment, avec de tels effets secondaires, le Pradaxa a pu être approuvé par l’AEM, cette très puissante agence européenne qui a le pouvoir d'autoriser la mise sur le marché des médicaments dans les 27 pays de l'UE -et la Norvège, l'Islande et le Liechtenstein.
Avec ses 4000 expert·es de toute l’Europe, l’AEM est chargée de contrôler la sécurité, la qualité et l’efficacité des médicaments. Avec quelque 500 millions de patient·es sous son autorité, les décisions de l'Agence européenne des médicaments sont un enjeu titanesque pour la santé publique des Européens. Elles représentent aussi le Graal pour l'industrie pharmaceutique qui s'arrache ces autorisations centralisées de mise sur le marché (AMM), les tickets d'or pour le 3e marché le plus importants du monde.
Pendant plusieurs semaines, Investigate Europe a enquêté dans les coulisses de la puissante agence européenne. Grâce à des témoignages internes, des documents confidentiels et des calculs inédits, IE montre une dépendance de l'AEM à l'industrie pharmaceutique qui fait le lit des conflits d'intérêts, autorise l'accélération et l'affaiblissement des procédures de tests, et peut aboutir à la mise en danger des patients.
Siège social de l'Agence européenne des médicaments, à Amsterdam (crédit : Shutterstock)European Union
Vingt et une entreprises financent la moitié du budget de l’Agence
« Il ne faut pas voir l'Agence européenne du médicament comme une autorité indépendante », assure Yannis Natsis, membre du conseil d’administration de l'agence pendant deux ans et demi. AEM a une longue tradition de travailler de manière très rapprochée avec les entreprises qu'elle est censée contrôler. Ils sont devenus les partenaires de l'industrie pharmaceutique. »
Partenaire, mais aussi principal bailleur de fonds. Les redevances de l'industrie versés à l’AEM représentent 86 % des 417 millions d'euros de son budget en 2022, selon ses comptes annuels. Grâce à des documents obtenus par une procédure d’accès à l’information, Investigate Europe peut même révéler que seules 21 entreprises en ont financé plus de la moitié. Novartis a versé près de 20 millions d'euros, suivi par Pfizer, AstraZeneca, Jannsen, GlaxoSmithKline et Roche, qui ont tous payé plus de 10 millions d'euros (voir le tableau). Et la tendance n’est pas prête de s’inverser : cette année, les prévisions indiquent que 90% du budget devrait provenir des entreprises pharmaceutiques.
Cette augmentation s'explique en partie par la montée en flèche des autorisations de mise sur le marché - à chaque demande d’AMM, les entreprises payent une redevance. L’Agence a autorisé en moyenne 85 nouveaux médicaments par an au cours de la dernière décennie, contre 49 au cours des 15 années précédentes. Ses 21 principaux bailleurs de fonds ont bénéficié de la moitié de ces approbations.
““L'AEM approuve les médicaments avec de moins en moins de données cliniques disponibles””
— Beate Wieseler de l'IQWiG, l'agence allemande chargée d'évaluer la sécurité et l'efficacité des médicaments
“L'AEM approuve les médicaments de plus en plus rapidement et avec de moins en moins de données cliniques disponibles, il devient très compliqué pour nous d'évaluer leur réelle valeur ajoutée par rapport à un médicament existant», s’inquiète Beate Wieseler de l'IQWiG, l'agence allemande chargée d'évaluer la sécurité et l'efficacité des médicaments.
Cette baisse de niveau retomberait en effet en cascade sur l'ensemble des agences nationales- en France l’ANSM- chargées d'évaluer les médicaments. Car si AEM octroie des autorisations paneuropéennes, les Etats sont seuls à décider de leur remboursement et à négocier la fixation des prix. Et d'après des PV de négociations entre l'Allemagne et les labos, l'industrie pharmaceutique n'hésite pas à instrumentaliser la souplesse de l'Agence européenne pour imposer ses produits.
Par exemple, pendant l'audition du 6 novembre consacrée à la fixation des prix du Riociguat, un traitement de l'hypertension pulmonaire. Une certaine Mme W. représentante de MSD Sharp & Dohme, répond aux autorités allemandes qui l'interrogent sur la pauvreté du test fourni : « l'étude limitée » sur ce médicament a bien été « acceptée par l'AEM », il n'y en aura pas d'autres.
Le 8 juin 2021, lors d'une autre réunion à Berlin sur le médicament Upadacitinibin (Rivoq) contre l'arthrite, le même parapluie est utilisé. Un représentant d'une association de patients interrogeait : « Pourquoi la phase de test comparative n'a duré que 14 semaines ? Vous venez de dire qu'il s'agit d'une maladie qui dure longtemps ». Mme C. représentante du laboratoire AbbVie rétorque : « Nous avons mis en place, en accord avec l'AEM, cette étude contrôlée par placebo, sur la base de laquelle nous avons obtenu l'autorisation de mise sur le marché ».
Cette baisse de niveau retomberait en effet en cascade sur l'ensemble des agences nationales- en France l’ANSM- chargées d'évaluer les médicaments. Car si AEM octroie des autorisations paneuropéennes, les Etats sont seuls à décider de leur remboursement et à négocier la fixation des prix. Et d'après des PV de négociations entre l'Allemagne et les labos, l'industrie pharmaceutique n'hésite pas à instrumentaliser la souplesse de l'Agence européenne pour imposer ses produits.
Par exemple, pendant l'audition du 6 novembre consacrée à la fixation des prix du Riociguat, un traitement de l'hypertension pulmonaire. Une certaine Mme W. représentante de MSD Sharp & Dohme, répond aux autorités allemandes qui l'interrogent sur la pauvreté du test fourni : « l'étude limitée » sur ce médicament a bien été « acceptée par l'AEM », il n'y en aura pas d'autres.
Le 8 juin 2021, lors d'une autre réunion à Berlin sur le médicament Upadacitinibin (Rivoq) contre l'arthrite, le même parapluie est utilisé. Un représentant d'une association de patients interrogeait : « Pourquoi la phase de test comparative n'a duré que 14 semaines ? Vous venez de dire qu'il s'agit d'une maladie qui dure longtemps ». Mme C. représentante du laboratoire AbbVie rétorque : « Nous avons mis en place, en accord avec l'AEM, cette étude contrôlée par placebo, sur la base de laquelle nous avons obtenu l'autorisation de mise sur le marché ».
Procédures exceptionnelles : « un scandale »
Devant l’agence européenne des médicaments, les entreprises peuvent également demander l’accès à une procédure accélérée pour obtenir une AMM. Par exemple, l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle (AMC) réservée aux traitements dont les patient·es “n’ont aucune autre alternative et peu de temps devant eux”.
Cette procédure exceptionnelle n'implique que deux des trois phases d'essai généralement requises pour l'autorisation. En échange, les entreprises acceptent de réaliser des essais cliniques supplémentaires à une date ultérieure. Deux tiers des médicaments approuvés par le biais de l'AMC appartiennent aux 21 entreprises qui ont payé le plus de frais à l'EMA- sans que rien n'indique que ces paiements aient influencé les décisions.
« Les entreprises paient pour une procédure, mais pas pour le résultat d'une procédure », défend l'EMA.
Investigate Europe a également constaté une accélération de ces procédures : 51 AMC ont été délivrées au cours des cinq dernières années, soit plus de la moitié des AMC accordées depuis l'introduction de la procédure spéciale en 2006.
« C'est scandaleux », déclare Pierre Chirac, directeur de La Revue Prescrire, une revue médicale française. « Les patient·es sont exposé·es à des risques inutiles alors qu'il n'y a pas suffisamment de preuves des bénéfices de ces médicaments. »
L’autorisation conditionnelle est octroyée pour un an et peut être renouvelée jusqu’à ce que l’entreprise délivre les tests supplémentaires. L’AEM assure qu’il faut trois ans en moyenne. Une période pendant laquelle le médicament n’est pas 100% sûr et peut-être inefficace. Les calculs d’Investigate Europe montrent aussi que 6 médicaments sous AMC depuis 6 ans, n’ont toujours pas été labellisés.
L'un d'entre eux est l'Ocaliva, un traitement de la cirrhose biliaire primitive, une maladie auto-immune du foie. Il a été approuvé dans le cadre d'une AMC en 2016. Quatre ans plus tard, l'entreprise américaine Intercept Pharmaceuticals a finalement soumis le test promis pour son médicament. Les résultats n’ont pas été concluants : non seulement l'Ocaliva n’est pas efficace mais il a également provoqué de graves effets secondaires, parfois même la mort. L'AEM a entamé une procédure d’examen approfondi sur le médicament en octobre 2023, mais en attendant elle a renouvelé l'autorisation conditionnelle de mise sur le marché. Le médicament continue donc de circuler dans l'UE. Dans un communiqué de presse publié en juin de cette année, l’industriel écrit pourtant lui-même qu’avec son médicament «l'amélioration de la survie des patients ou des symptômes liés à la maladie n'a pas été établie».
Des chercheurs du King's College de Londres ont constaté que dans la moitié des cas entre 2013 et 2019, les laboratoires n'avaient pas fourni les tests requis plus de sept ans après l'autorisation conditionnelle. «Depuis 30 ans, on nous dit que les tests post-commercialisation combleront les lacunes », explique le Dr Courtney Davis, sociologue médicale, une des autrices de l’étude. Mais ce n'est pas le cas”.
Interrogée sur ce point l’AEM répond que “Les médicaments sous AMC font l'objet d'une surveillance constante ».
L'AME a validé en moyenne 85 nouveaux médicaments par an, ces dix dernières années, contre 49 les 15 années précédentes.Shutterstock
Conflit d’intérêt sur le Pradaxa
C’est aussi la rapidité de la mise sur le marché du Pradaxa qui aurait coûté la vie à la mère de Nathalie Dallard. Quand il obtient son AMM en 2008, désireux de faire son entrée sur le marché, le laboratoire Boehringer Ingheleim ne met pas à disposition d’antidote pour réverser les effets secondaires tels que les hémorragies fatales. « Je ne comprends pas l’urgence qu’il y avait alors qu’un autre anticoagulant existait déjà, celui là avec un antidote ».
« Cette décision était teintée de conflit d’intérêt, répond Anne Chailleu, vice-présidente de l'ONG Formindep, qui s'est battue pendant de longues années aux côtés de Nathalie et des victimes du Pradaxa. Ils se sont servis des avis scientifiques de l’AEM pour obtenir une affaiblissement des procédures ».
Désireux de commercialiser son médicament, Boehringer Ingelheim souhaitait que l’agence européenne des médicaments renonce à la procédure de tests en vigueur -pour l'indication sur la fibrillation auriculaire-, dite en "double aveugle" (les patients des deux groupes -placebo et médicament testé- ignorent ce qu’ils prennent), pour une étude « ouverte » (les deux groupes savent ce qu’ils prennent). Pour ce faire, l'entreprise allemande demande « un avis scientifique », une procédure qui permet aux entreprises, moyennant un coût supplémentaire, de demander une expertise à l’EMA.
L'un des experts sélectionnés était Jean-Yves Le Heuzey, un cardiologue français qui, après avoir donné un avis positif à l’affaiblissement des tests sur le Pradaxa, est devenu le consultant et le coordinateur de l’étude RELY-Pradaxa chez Boehringer.
L’autre expert choisi était feu Eric Abadie, un diabétologue français. Investigate Europe s’est procuré un courrier dans lequel Bohringer demande expressément la nomination d’Abadie. Le médecin est parti avant la fin du processus d’autorisation du Pradaxa pour devenir le directeur du CHMP, l'organe le plus important de l'Agence qui recommande les médicaments.
Interrogé, Boehringer Ingelheim explique qu’à l'époque il s’agissait d’une « pratique commune » de suggérer des noms d’experts, avant d’ajouter que ces pratiques « avaient changé et que les entreprises ne faisaient désormais plus ce type de recommandations ».
L’épilogue de l’histoire du Pradaxa est plus connu : Il a reçu son AMM sans encombre en 2008, Eric Abadie a été contraint de démissionner en 2013, après sa mise en examen dans l’affaire du Mediator. Deux ans plus tard, en 2015, Boehringer Ingelheim a mis sur le marché l’antidote permettant de réverser les hémorragies fatales. Trop tard pour la mère de Nathalie. Mais aussi pour les autres victimes du Pradaxa. D’après la base de données EudraVigilance qui recense les remontées des professionnel·les de santé, 374 personnes ont été déclarées mortes des suites de la prise du Pradaxa. Aux Etats-Unis, la firme allemande a dû conclure un accord financier de 650 millions de dollars avec plus de 4000 plaignants, notamment des patients ayant été victimes d'hémorragies sévères, ou leurs proches quand ils n'avaient pas survécu. En France, les plaintes de familles, dont celle de Nathalie, ont été classées.
“Les avantages du traitement de prévention des accidents vasculaires cérébraux l’emportent sur le risque d’effets indésirables liés aux hémorragies”, s’est défendu la firme allemande.
Pantouflage du président du comité d’experts
L’histoire des experts du Pradaxa n’est pas isolée. Investigate Europe a découvert que le patron du CHMP, le comité d’expert·es le plus important de l’AEM qui recommande la mise sur le marché des médicaments, a lancé sa propre entreprise de consulting pharmaceutique. Tomas Salmonson, un médecin suédois a été le président du Comité des médicaments pour usage humain, pendant six ans, jusqu'en septembre 2018.
Dans sa nouvelle aventure entrepreneuriale, ce dernier s’est même associé à un ancien collègue, Robert Hemmings, un statisticien britannique, ancien président du comité d'expert en charge des avis scientifiques (SAG) avec lequel il a travaillé pendant plus d'une décennie. « Notre meilleur travail nous l'avons fait ensemble », peut-on lire sur leur site : Consilium Salmonson & Hemmings.
Consilium a été créé avec un objectif principal : aider les clients pharmaceutiques à obtenir l'autorisation de mise sur le marché de l’AEM. Compte tenu de l'expertise du duo et de ses liens antérieurs avec l'autorité de réglementation, il n'est pas surprenant que les affaires soient florissantes : D’après notre analyse des comptes, ils ont engrangé plusieurs millions d’euros depuis la 2019.
Ce pantouflage au plus haut niveau de l’Agence européenne n'est pas du goût de Guido Rasi, qui en a été le directeur jusqu'en 2020. Ce dernier affirme que le duo de Consilium a essayé de « contacter des expert·es dans les couloirs des hôtels où se réunissaient leurs ancien·nes collègues du CHMP » pour tenter de vendre les médicaments de leurs client·es.
Deux tiers des médicaments approuvés par l'AME appartiennent aux 21 firmes qui la financent le plus.Shutterstock
« Quand j'ai appris que Salmonson et Hemmings contactaient les expert·es, je suis rentrée en plein milieu de leur réunion, j'ai demandé à ce qu'on reporte la séance et j'ai donné clairement le signal que j'étais prêt à faire n'importe quoi pour les arrêter, y compris à saisir l'OLAF (Office européen de lutte anti-fraude) ».
Interrogés sur ce point Salmonson et Hemmings, ont nié avoir tenté de rencontrer les experts. Le premier a toutefois précisé qu'il avait « essayé à plusieurs reprises d'éviter » de séjourner dans les mêmes hôtels que les fonctionnaires, mais qu'il avait parfois été présent au même endroit. « Dans de telles situations, nous avons essayé d'éviter de rencontrer les membres du CHMP, par exemple en prenant le petit-déjeuner après le début de la réunion du CHMP ». Avant d’ajouter : « Il est vrai que nous n'avons pas réussi à 100 %, car il nous est arrivé de rencontrer accidentellement des membres de la CHMP dans le hall d'entrée ».
M. Salmonson siège également au conseil d'administration de Pharmetheus, une société de conseil suédoise qui cherche à obtenir des autorisations pour le compte de grands laboratoires pharmaceutiques. En 2021, il a rejoint le conseil scientifique de Winhealth Pharma, une société chinoise qui compte parmi ses « partenaires » des entreprises telles que Roche, Pfizer et Daiichi Sankyo. Interrogé, Salmonson a déclaré qu'il n'avait pas travaillé avec cette société depuis longtemps.
Tout en niant tout conflit d’intérêt, l’ancien patron du Comité d’experts a toutefois admis avoir « travaillé pour des entreprises dont le CHMP a dû évaluer les médicaments et donné des avis positifs ou négatifs quand il en était le président », depuis qu’il a quitté ses fonctions. Mais il a tenu à préciser que les décisions étaient prises par l’ensemble du comité.
Interrogés sur ce point Salmonson et Hemmings, ont nié avoir tenté de rencontrer les experts. Le premier a toutefois précisé qu'il avait « essayé à plusieurs reprises d'éviter » de séjourner dans les mêmes hôtels que les fonctionnaires, mais qu'il avait parfois été présent au même endroit. « Dans de telles situations, nous avons essayé d'éviter de rencontrer les membres du CHMP, par exemple en prenant le petit-déjeuner après le début de la réunion du CHMP ». Avant d’ajouter : « Il est vrai que nous n'avons pas réussi à 100 %, car il nous est arrivé de rencontrer accidentellement des membres de la CHMP dans le hall d'entrée ».
M. Salmonson siège également au conseil d'administration de Pharmetheus, une société de conseil suédoise qui cherche à obtenir des autorisations pour le compte de grands laboratoires pharmaceutiques. En 2021, il a rejoint le conseil scientifique de Winhealth Pharma, une société chinoise qui compte parmi ses « partenaires » des entreprises telles que Roche, Pfizer et Daiichi Sankyo. Interrogé, Salmonson a déclaré qu'il n'avait pas travaillé avec cette société depuis longtemps.
Tout en niant tout conflit d’intérêt, l’ancien patron du Comité d’experts a toutefois admis avoir « travaillé pour des entreprises dont le CHMP a dû évaluer les médicaments et donné des avis positifs ou négatifs quand il en était le président », depuis qu’il a quitté ses fonctions. Mais il a tenu à préciser que les décisions étaient prises par l’ensemble du comité.
““Cette affaire met en évidence une faille importante dans le système d'intégrité de l'UE””
— Shari Hinds, chargée de mission de l’ONG Transparency International
«Les membres du comité de l'AEM ne sont pas employé·es et le règlement du personnel de l'UE [concernant les conflits d’intérêts et les pantouflages] ne s'applique donc pas à elles et eux», a balayé un porte-parole de l’Agence, interrogé par nos soins. En effet, techniquement les deux comparses sont des fonctionnaires de leurs agences nationales respectives. Sur les conflits d’intérêts, ils sont donc soumis aux seules règles de leurs employeurs, en l'occurrence la MRHA britannique et la Läkemedersvelket en Suède.
L'Agence suédoise n’en a pas. Cette dernière admet d’ailleurs “un problème de réglementation” sur le sujet. Quant à l’agence britannique, elle n’a pas souhaité nous expliquer pourquoi elle n’a pas sanctionné Robert Hemmings, qui aurait violé la période de transition obligatoire de 2 ans.
“C’est incroyable qu'aucune règle ne soit en place pour empêcher les cas de pantouflage impliquant des experts scientifiques de l’AEM. Cette affaire met en évidence une faille importante dans le système d'intégrité de l'UE », s’est indignée Shari Hinds, chargée de mission de l’ONG Transparency International. « Nous demandons instamment à l'Agence européenne du médicament de mettre en œuvre des règles efficaces et exhaustives afin d'empêcher de tels cas de pantouflages à l'avenir”.
Récemment, un petit espoir de transparence est venu de la Cour européenne de justice. Le 14 mars, l'AEM a été condamnée pour son manque d’impartialité dans l’évaluation d’un médicament contre l’alcoolisme présenté par un laboratoire français, D&A Pharma. Dans ce dossier, les expert·es avaient été convoqués dans le cadre d'un comité « ad hoc », un arrangement rare utilisé lorsqu'il n'y a pas de comité dédié au sujet. Sauf que, comme l'a souligné la cour, il existait bien un comité de psychiatrie.
Les réunions de ce comité et dont nous avons obtenu les minutes confidentielles, contrairement aux règles en vigueur, étaient présidées par Tomas Salmonson et son vice-président Manuel Haas, un expert de l'agence. Interrogée sur ce point, l'Agence a confirmé le caractère irrégulier de la procédure, tout en assurant avoir pris « des mesures internes » pour que la situation ne se reproduise plus. Toutefois, en dépit de sa condamnation, elle a refusé d'attribuer l'autorisation de mise sur le marché au médicament de D&Pharma, ni même de relancer l'évaluation, au motif que les délais était désormais dépassés.
Nathalie a de son côté arrêté de regarder du côté de l'Agence. « Avant j'étais naïve, en tant qu'infirmière j'avais une confiance aveugle dans les agences qui autorisent les médicaments, pour moi, leur priorité c'était la santé des patient·es. Maintenant, j'ai compris que non, avant la santé, leur priorité c'est l'argent ».